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연구 보고서
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실험동물 모델을 사용한 나노물질의 노출에 따른 생체지표 변화연구
- 연구책임자
- 임철홍외 2명
- 수 행 연 도
- 2012년
- 핵 심 단 어
- 주 요 내 용
- , 1. 연구제목 : 실험동물 모델을 사용한 나노물질의 노출에 따른 생체지표 변화연구 2. 연구 필요성 및 목적 입자상 물질이 나노수준까지 작아지면, 물리화학적 특성이 변화되어 보다 큰 입자(예를 들면 호흡성 분진)보다 더 큰 독성을 일으키거나 큰 입자에서 나타나지 않는 새로운 독성을 일으킬 수 있다. 따라서 작업장에서 나노크기로 사용되는 화학물질에 대해서는 이미 호흡성 입자 등에 대한 독성 또는 유해성 위험성 평가가 이루어진 경우에도 나노크기에서 독성 또는 유해성 위험성 평가가 추가적으로 실시될 필요성이 제기되고 있다. 즉, OECD에서는 WPMN(Working Party on Manufactured Nanomaterials, 제조나노물질 작업반)를 조직하여 13개 나노물질에 대하여 독성평가를 실시하고 있으며, 미국 NIOSH(National Institute for Occupational Safety and Health, 국립산업안전보건연구소)와 일본 NEDO(New Energy and Industrial Technology Development Organization, 독립행정법인 신에너지·산업기술총합연구기구) 등에서는 이산화티타늄 등 나노물질에 대한 작업장 노출기준을 별도로 제시하고 있다. 나노크기의 카본블랙은 고무타이어 제조공장에서 대량으로 사용되어 국내에서는 고무타이어 제조공장에서 발생한 심혈관계 관련성 사망비율의 증가에 대한 원인물질로 의심되기도 하였으나 나노 카본블랙과 고무타이어 제조공장에서 발생한 심혈관계 관련성 사망에 대한 직접적인 관련성은 확인되지 않고 있다. 한편, 과체중은 면역체계 등 생체변화를 일으켜 화학물질의 독성발현에 영향을 줄 수 있으며, 최근 미국 등 선진국에서는 과체중 인구가 급속히 증가함에 따라 민감 그룹의 하나로 작업장 화학물질 연구에 고려되고 있다. 우리나라에서도 과체중인구가 매년 1% 이상 증가하고 있는 것으로 보고되고 있으며, 역학조사결과 고무타이어 제조 공장의 심혈관계 관련성 사망자에서도 과체중(또는 비만, 당뇨)이 높은 비율로 나타나고 있어, 화학물질의 유해성 평가에 있어 고감수성 그룹으로 고려되어야 할 필요성이 증가하고 있다. 따라서 본 연구에서는 고감수성 그룹에서의 나노물질의 유해성을 확인하기 위하여 과체중 모델을 이용하여 나노 카본블랙의 생체에 미치는 영향을 연구하고자 하였다. 3. 연구내용 및 방법 SD 랫드에 고지방사료를 이용하여 과체중을 유도하였다. 정상과 과체중 동물에 대하여 비부 노출형 흡입쳄버를 이용하여 나노 카본블랙을 1일 6시간, 주 5일, 4주간 반복적으로 2.87±0.68 mg/m3(저농도군)에서 9.88±1.73mg/m3(중농도군), 32.89±3.13 mg/m3(고용량군) 노출시켰다. 카본블랙 노출기간 동안 정상 및 과체중 동물에 대하여 체중 측정, 일반 임상증상 관찰, 호흡기능 측정을 실시하였으며, 4주간의 카본블랙 노출 후, 부검을 실시하여 호흡기 염증, 면역계 영향 등 정상 및 과체중에서 카본블랙이 생체에 미치는 영향을 검사하였다. 주요 생체지표로는 호흡기 염증을 확인하기 위하여 기관지폐포세척술을 실시하여 기관지폐포에서의 염증세포의 분포을 측정하고, 기관지폐포상층액에서는 세포손상지표인 LDH와 albumin과 면역조절물질인 TNFα, IL-6, INFγ, IL-10을 측정하였다. 또한 면역게에 미치는 영향을 확인하기 위하여 임파절에서의 CD4+/CD8+ T 세포 비율, 임파구 세포 분열능, 임파구 세포에서의 면역조절 물질 유리능을 측정하였다. 또한 혈액 및 혈액생화학 검사, 폐에 대한 병리조직검사를 실시하여 정상 및 과체중에서 나노 카본블랙이 생체에 미치는 영향을 비교하고자 하였다. 4. 연구결과 고지방 사료를 섭취한 SD 랫드는 일반사료를 제공한 랫드에 비하여 빠른 체중 증가 속도를 보여 정상사료를 공급한 것과 비교하여 고지방 사료를 공급한 8주 후에는 12.1%, 12주후에는 14.2%의 체중 증가가 확인되었다. 부검을 실시하여 혈청에서 과체중과 관련된 지표를 측정한 결과 Leptin은 159.1%, 총 콜레스테롤은 47.1%, 트리글리세롤은 44.8%, 자유지방산은 173.5%가 증가하여 고지방사료에 의한 비만성 짚가 증가한 것이 확인되었으며, 호흡기능, 호흡기 염증에 대한 영향은 나타나지 않아 정상적으로 과체중 유도된 것으로 판단하고 정상 및 과체중에서의 카본블랙에 생체영향 확인시험을 실시하였다. 흡입쳄버에 발생시킨 나노 카본블랙의 중량평균 중간값은 0.20 ㎛에서 0.38 ㎛ 수준으로 나타났으며(저농도 0.38 ㎛, 중농도 0.26 ㎛, 고농도 0.20㎛) 4주 노출기간 중 카본블랙의 평균 농도는 저농도, 중농도, 고농도 각각에서 2.87±0.68 mg/m3, 9.88±1.73 mg/m3, 32.89±3.13 mg/m3였다. 고지방 사료를 이용하여 과체중을 유도한 결과 고지방 사료를 섭취한 실험동물은 5주부터 10% 이상의 체중이 유의하게 증가하였으며, 고지방 사료 섭취 13주에서 leptin, 총 콜레스테롤, 트리글리세롤, 자유지방산의 유의한 증가가 확인되었으며, 호흡기능, 호흡기 염증 등에서는 유의한 차이가 없었다. 정상 및 과체중에서 나노 카본블랙이 생체에 미치는 영향을 확인하기 위하여 1일 6시간, 4주간 나노 카본블랙을 흡입으로 노출시킨 결과, 폐에서 카본블랙이 농도 의존적으로 축적되어 카본블랙이 실험동물에 적절히 노출되었음을 확인할 수 있었다. 카본블랙의 생체에 미치는 영향에 대해서는 고농도에서도 정상 및 과체중 모두에서 체중, 호흡기능에서 대조군과 비교하여 카본블랙에 의한 것으로 의심되는 차이가 확인되지 않았다. 또한 혈액 및 혈액생화학, 장기조직학적 영향을 확인한 결과 정상 및 과체중 모두에서 나노 카본블랙에 의한 것으로 판단되는 이상은 확인되지 않았다. 호흡기 염증을 확인한 결과 정상과 과체중 모두에서 저농도에서는 염증이 유발되지 않았으며, 중농도에서는 약한 염증성 반응이 확인되었으며, 고농도에서는 호중구의 증가 등 염증성 세포의 증가가 확인되었다. 기관지폐포 상층액에서의 고농도에서 정상과 과체중 모두에서 세포 손상지표인 LDH가 증가하였다. 카본블랙은 폐에 미치는 영향에 있어서 정상과 과체중에서의 감수성 차이가 나타났다. 즉, 염증성 면역 조절물질 중 TNF α가 과체중의 카본블랙 고농도 노출군에서 유의한 증가가 나타났으며, 임파구 배양 세포에서 면역조절물질인 TNFα와 IL-6의 유의한 증가가 관찰되었다. 조직병리학적 관찰에서는 카본블랙에 의한 영향이 보다 심각하게 나타났다. 즉, 정상과 과체중에서 카본블랙의 노출에 의해 대식세포의 집합으로 인한 폐포벽의 간질성 염증 세포 침윤에 의한 폐포벽의 비후가 관찰되었다. 특히, 과체중군에서는 이러한 소견이 심화되어, 정상군에서는 소견이 저농도, 중농도, 고농도 각각에 대하여 1.25±0.89, 1.12±0.35, 0.75±0.46으로 관찰되었으며, 과체중에서는 저농도, 중농도, 고농도 각각에 대하여 1.75±0.46, 2.25±0.46, 2.88±0.35로 나타났다. 이상의 시험 결과 정상에서 과체중에 비하여 카본블랙에 대한 높은 감수성을 나타내는 것으로 판단되었으며, 나노 크기로 노출된 카본블랙은 1일 6시간, 주 5일, 4주 반복 흡입 노출에 의해 2.87 mg/m3에서도 폐에 완만한 (mild) 영향이 나타난 것으로 판단되었다. 5. 활용 및 기대효과 본 연구는 나노 카본블랙의 사업장 관리기준 및 과체중 등 민감 그룹에서의 화학물질 관리정책 수립을 위한 참고 자료로 활용될 수 있다. 활용계획으로는 과체중에서의 생태변화 및 카본블랙의 독성영향에 대하여 국내 또는 외국의 관련 학회에서의 발표와 논문투고를 통하여 연구결과를 홍보하여, 개별 나노물질에 대한 유해성 평가 시 평가 자료로 활용될 수 있도록 할 계획이다. 본 연구결과는 고감수성 그룹에서의 나노 카본블랙에 대한 과학적인 독성자료를 제시함으로서, 나노 카본블랙의 유해성 평가시, 유해성 확인 및 양-반응 평가에서 불확실성을 감소시켜, 화학물질의 관리에 있어 근로자의 건강보호에 기여하고, 과잉 규제를 예방하여 건전한 화학물질(및 나노물질) 관리에 도움을 줄 것으로 기대된다. 6. 중심어 나노, 카본블랙, 과체중 7. 참고문헌 및 연락처 ○ 참고문헌 - 산업안전보건연구원. 한국타이어(주) 역학조사 최종 보고서. 2008. - Driscoll, KE., Carter, JM., Howaed, BW., et al. Pulmonary inflammatory, chemokine, and mutagenic responses in rats after subchronic inhalation of carbon black. Toxicology and Applied Pharmacology. 1996;136:372-380. - WHO Expert Consultation. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. Lancet. 2004;363:157-163. ○ 연락처 - 임철홍
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