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연구 보고서
중장기적인 정책연구과제와 대안을 포괄적인 시각에서 이론적 · 실중적 분석을 통해 제시함으로써 연구원의 설립목표를 가장 잘 실행하고있는 보고서입니다.
혼합물질 구성성분의 물리화학적 특성과 구성물질에 의한 건강영향 예측
- 연구책임자
- 김기웅, 원용림, 안정호, 박동진, 구자훈, 고경선
- 수 행 연 도
- 2015년
- 핵 심 단 어
- 주 요 내 용
- , 1. 연구제목: [혼합 화학물질 노출 근로자의 건강장해 예방을 위한] 혼합물질 구성성분의 물리？화학적 특성과 구성물질에 의한 건강영향 예측 - 선박용페인트 제조업 근로자 중심 - 2. 연구의 필요성 및 목적 단일 화학물질에 대한 독성예측은 구조적 특성(작용기, 결합상태, 성질, 정전기력 등)과 그에 따른 물리？화학적 특성 등에 대한 해석이 혼합물질의 경우보다 단순하기 때문에 결과의 반영이 용이하다고 볼 수 있다. 반면, 혼합물질은 혼합물질을 구성하는 단일물질 각각에 대한 평가와 더불어 단일물질간 상호작용과 그에 따른 대사 등을 고려해야 하는 등 변수가 많아서 독성을 예측하는데 많은 어려움이 따라 연구가 절실함에도 불구하고 매우 미흡한 실정이다. 따라서 이 연구는 선박용 페인트 제조업에서 취급하는 단일 화학물질이 혼합되어 노출될 경우에 단일물질과 혼합물질에 있어서 독성을 예측？비교하고, 각각의 물질 대사의 상호작용을 파악하고자 하였다. 3. 연구내용 및 방법 선박용 페인트제조 사업장을 방문하여 취급 물질과 사용량, 혼합물질에 포함된 단일물질의 혼합비율 등을 파악하여 연구대상 물질을 선정하였다. 혼합물질에 포함된 단일물질의 종류가 다양하여 주로 사용되는 물질과 독성이 큰 물질을 우선순위로 하여 cyclohexanone(CHnone), methyl ethyl ketone(MEK), styrene, toluene과 xylene 등을 최종 선정하였고, 사업장에서 파악된 혼합비율을 근거로 실험군을 구성하여 물리？화학적 특성과 반수영향농도(half maximal effective concentration, EC50) 등을 측정하여 독성을 예측하였다. 또한, 독성예측결과를 실제적으로 설명하고자 근로자를 대상으로 노출농도와 노출물질에 대한 대사산물의 배설량을 측정하여 대사 상호작용을 파악하였다. 1) 공기 중 화학물질의 노출 농도와 생물학적 모니터링 작업장 내의 공기 중 화학물질의 노출 농도는 미국국립산업안전보건연구소(National Institute of Occupational Safety and Health , NIOSH)에서 추천하는 공정시험법 1501(NIOSH, 2003)과 2500(NIOSH, 1996)에 따라 분석하였다. 소변 중 CHnone, MEK, 마뇨산, 메틸마뇨산 및 페닐글리옥실산의 농도는 KOSHA GUIDE H-8-2011(2011)을 다소 변형하여 분석하였다. 2) 물리ㆍ화학적 특성 실험 (1) 끊는 점: 한국표준규격 시험분석법(2007)「KS M 1071-2」 (2) 비중: 한국표준규격 시험분석법(1997)「KS M 0004」 (3) 증기압: 미국표준규격 시험분석법(2010)「ASTM D6378-10」 (4) 인화점: 한국표준규격 시험분석법(2008)「KS M 2010」 3) 반수영향농도(EC50) 배양액을 제거한 후 CCK-8 assay kit(Woongbee, Seoul, Korea)를 사용하여 DMEM 배양액을 1/10로 희석하여 처리한 후 37℃ incubator에서 1시간 30분 배양하여 생성된 formazan을 450 nm에서 흡광도를 측정하여 EC50을 구하였다. 4. 연구결과 1) 공기 중 화학물질의 노출 농도 및 생물학적 모니터링 연구대상 사업장 4곳 중에 B 사업장에서는 MEK가, D 사업장에서는 styrene이 측정되지 않았다. 연구대상 근로자의 CHnene, MEK, styrene, toluene과 xylene의 노출농도는 관리농도(TWA의 1/2 수준)이하의 낮은 농도에 노출되고 있었으며 그에 따라 소변 중 대사산물의 배설량도 낮은 수준으로 측정되었다. 2) 실험군별 물리ㆍ화학적 특성 비교 끊는 점, 비중 및 인화점은 CHnone>styrene>xylene>toluene>MEK 순으로, 증기압은 MEK(21.5 kPa)>toluene(7.17 kPa)>xylene(2.39 kPa)>CHnone(1.14kPa)>styrene(0.17 kPa) 순으로 나타났으며, 혼합물질의 물리？화학적 특성은 단일물질의 특성에 의존적으로 변화되었다. 3) 세포생존율 및 EC50 화학물질 처리군 모두에서 세포조직 변화가 관찰되었으며 괴사는 CHnone, MEK 및 toluene 처리군에서 기타의 물질보다 심하였다. 혼합물질의 처리는 단일물질 처리군에서 보다 현저한 세포 괴사가 관찰되었으며, 세포의 괴사는 G2(Toluene+MEK+CHnone=5:4:1), G4(Styrene+MEK+CHnone=5:3:2), G6(Xylene + MEK+ CHnone=5:3:2), G8(Toluene+MEK+CHnone=7:2:1) 실험군에서 기타의 실험군보다 현저하게 나타났다. 단일물질 CHnone의 EC50 값은 0.44 ㎕/100 ㎕, toluene은 2.44 ㎕/100 ㎕, MEK는 3.57 ㎕/100 ㎕, 그리고 styrene과 xylene은 각각 4.28과 4.44 ㎕/100 ㎕로 측정되어 CHnone의 독성이 가장 큰 것으로 나타났다. 단일물질 CHnone 처리군을 제외하고 단일물질 처리군보다 혼합물질 처리군의 EC50 값이 전반적으로 감소되었다. 감소의 정도는 각각의 단일 화학물질의 EC50 값과 CHnone의 혼합비율에 의존적인 것으로 나타났다. 4) QSPR 회귀 모델 실험군별 EC50에 대한 실험값과 예측값(R2)의 선형회귀식에서 styrene(y=1.883947+0.0718139*styrene-0.118485*CHnone)과 xylene(y=1.7821467+0.1295924*xylene-0.115734*CHnone)이 CHnone와 혼합되면 CHnone의 영향으로 단일물질 styrene과 xylene보다 독성이 증가되고(EC50 감소) toluene(y=2.0704552-0.034042*toluene-0.123526*CHnone)과 혼합되면 toluene과 CHnone의 상호작용으로 독성발현이 상보적(synergism)으로 증가되는 결과를 보였다. 물리ㆍ화학적 특성에 대한 선형회귀식에서 2개 이상의 표현자가 선택된 경우에는 비중과 끊는 점이 EC50을 감소시키는 결과를 보였다(y=48.406843- 0.219267*끊는점-32.26887*비중+0.1776163*증기압+0.6068308*인화점). 5) 혼합 화학물질의 대사 상호작용 CHnone는 MEK(y=2.982+0.728*MEK-0.322*CHnone, F=7.185, p=0.009)와 toluene(y= 1.111+0.096*TOL-0.689*CHnone, F=6.816, p=0.003)의 대사를 억제시키는 반면, xylene(y=2.565+0.533*XYL+0.348*CHnone, F=9.593, p=0.001)의 대사에는 상승작용을 하는 것으로 나타났다. Toluene, styrene과 xylene 혼합물에서는 styrene과 xylene이 toluene의 대사를 억제시키는 결과를 보였으며 (y=2.697+0.755*TOL-0.019*XYL-1.359*STY, F=4.337, p=0.011), xylene과 styrene 혼합물에서는 xylene 대사를 styrene이 억제시키는 것으로 나타났다 (y=4.119+0.974*XYL-0.477*STY, F=5.143, p=0.016). 5. 활용 및 기대효과 이 연구결과는 안전？보건관리자의 산업안전보건 관련 교육에 활용하고 선박용 페인트 제조업 근로자의 건강보호에 활용할 수 있을 것으로 판단된다. 6. 중 심 어 선박용 페인트, 혼합 화학물질, QSPR, 인체독성 예측, 대사 상호작용 7. 참고문헌 Baas J, Stefanowicz AM, Klimek B, Laskowski R, Kooijman SALM. Model-based experimental design for assessing effects of mixtures of chemicals. Environ Pollution 2010;158:115-120. Zhang L, Zhou P-J, Yang F, Wang Z-D. Computer-based QSAR for predicting mixture toxicity of benzene and its derivatives. Chemosphere 2007;67:396-401.
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