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연구 보고서
중장기적인 정책연구과제와 대안을 포괄적인 시각에서 이론적 · 실중적 분석을 통해 제시함으로써 연구원의 설립목표를 가장 잘 실행하고있는 보고서입니다.
Cyclohexanone의 독성병리 연구
- 연구책임자
- 이용훈 외 2명
- 수 행 연 도
- 2017년
- 핵 심 단 어
- 주 요 내 용
- ,1. 연구 배경 ○ 사이클로헥사논(Cyclohexanone, C6H10O, CAS 번호 108-94-1)은 반도체 및 LCD 제조의 포토공정에서 감광제 및 살충제, 페인트에서 용제, 세척제 등으로 산업의 다양한 분야에서 사용되는 물질이다. ○ 산업안전보건연구원에서는 발암성이 예상되는 410종 화학물질을 대상으로 독성데이터베이스들을 통하여 목록화한 다음, 정량평가를 수행하여 인체위해성점수를 산출한 다음, 정성평가를 통해 발암성 시험 후보물질을 목록화하였다. ○ 이를 원안으로 2015년 화학물질의 유해성 시험 평가 운영위원회에서 산업현장에서 발암성 시험이 시급한 물질로 사이클로헥사논을 최우선 순위로 선정하였다. ○ 따라서, 본 연구는 사이클로헥사논 발암성흡입독성시험의 선행시험으로 시험동물을 이용하여 13주 아만성 흡입독성 시험을 수행하고, 또한 시험동물에 대한 독성 영향을 병리학적 진단기법을 이용하여 확인하였다. 2. 주요 연구내용 - 연구결과 ○ 사이클로헥사논을 저농도(100 ppm), 중농도(250 ppm)과 고농도(625 ppm)로 F344 랫드에 산업현장 노출환경과 유사하도록 일일 6시간(작업시간), 주 5일간(주 5일제 근무) 전신흡입노출 방법을 채택하여 13주간 노출하였다. ○ 시험기간 동안 사망동물은 없었으며, 임상 증상에서 특이적인 사항은 확인되지 않았다. 체중 및 사료섭취량에서 수컷 및 암컷 대조군과 비교하여 모두 시험물질 노출군에서 유의한 차이는 없었다. ○ 혈액학적검사 결과, 수컷 625 ppm 노출군에서 평균적혈구 혈색소량(MCH)가 유의하게 감소하였으며, 암컷 625 ppm 노출군에서 혈소판수(PLT)가 유의하게 증가하였다. ○ 혈액응고검사결과, 암컷 625 ppm 노출군에서 프로트롬빈시간(PT)가 유의하게 감소하였다. ○ 혈액생화학검사결과, 수컷 250 ppm, 625 ppm 노출군에서 알라닌 아미노기 전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노기전이효소(AST)가 유의하게 증가하였으며, 암컷 625 ppm 노출군에서 알라닌 아미노기전이효소(ALT) 가 유의하게 증가하였으며, 아스파테이트 아미노기전이효소(AST)는 증가 경향이 있었다. 또한, 수컷 250 ppm, 625 ppm 노출군 및 암컷(100 ppm, 625 ppm 노출군에서 총콜레스테롤(TCHO)가 유의하게 증가하였으며, 수컷 625 ppm 노출군에서 혈액요소질소(BUN), 총단백(TP) 및 암수 625 ppm 노출군에서 알부민(ALB)가 유의하게 증가하였다. ○ 장기중량 측정 결과, 수컷 250 ppm, 625 ppm 및 암컷 625 ppm 노출군에서 간의 절대장기 및 상대장기 중량이 유의하게 증가하였다. ○ 육안적 관찰 결과, 수컷 625 ppm 노출군의 폐에서 백색 병소가 1례 관찰되었으며, 암컷 250 ppm 노출군에서는 우측 신장과 간의 꼬리엽의 유착이 1례 관찰되었다. ○ 조직병리검사 결과, 수컷 대조군, 250 ppm 및 625 ppm 노출군의 간에서 담관 증식이 관찰되었다. 또한, 수컷 대조군, 100 ppm, 250 ppm 및 625ppm 노출군의 신장에서 피질의 세뇨관 호염기화가 관찰되었다. ○ Alcian Blue-PAS 염색결과, 수컷 0 ppm 및 625 ppm 노출군 사이의 유의한 차이는 확인 할 수 없었다. 그러나, 수컷 대조군에 비하여 암컷 대조군에서는 감소한 수치가 확인되었다. ○ 면역조직화학 결과, 비강에서 E-cadherin 발현을 대조군과 625 ppm 노출군 비교 시, 0 ppm 및 625 ppm 노출군 과의 유의한 차이는 확인 할 수 없었다. 또한, 하지만 암수 동일 농도 노출군 비교시, 암컷 0 ppm 노출군 및 625 ppm 노출군에서 수컷 동일 농도 노출군 보다 유의하게 증가하였다. 반면, 간에서 4-HNE 발현은 대조군과 625 ppm 노출군 비교시, 수컷 및 암컷 도두에서 4-HNE 이 625 ppm 노출군이 수컷 0 ppm 노출군보다 유의하게 증가하였으며, 수컷과 암컷에서 동일농도의 노출군과 비교 시 암컷보다 수컷에서 유의하게 증가한 것이 관찰되었다. 또한, 신장에서도 4-HNE이 수컷 625 ppm 노출군에서 0 ppm 노출군보다 유의하게 증가하였으나 암컷 0 ppm 노출군과 626 ppm 노출군 사이의 유의한 차이는 없었다. 수컷과 암컷에서 동일농도의 노출군과 비교 시 암컷보다 수컷에서 유의하게 발현 정도가 증가 된 것이 관찰되었다. 반면, alpha-catenin 발현은 대조군과 625 ppm 노출군 비교 시, 수컷 및 암컷 도두에서 alpha-catenin이 625 ppm 노출군이 수컷 0 ppm 노출군보다 유의하게 감소하였으며, 수컷과 암컷에서 동일 농도 노출군을 비교 시 유의한 차이는 없었다. ○ 이를 종합하였을 때, 사이클로헥사논은 간과 신장에 영향을 주었으며, 비강에서 점액분비와 세포 연접분자인 E-cadherin 발현이 대조군과 625ppm 노출군에서 차이가 없으므로 사이클로헥사논에 의한 상부호흡기의 자극 및 상피의 손상은 확인 할 수 없었다. 반면, 간에서 산화적 손상 지표인 4-HNE 발현이 대조군에 비해 625 ppm 노출군에서 증가하고, 세포연접분자인 alpha-catenin은 반대로 감소하는 경향이 확인되어, 간에서 ALT, AST 증가, 장기 중량 증가 및 조직병리학적 변화 등의 변화는 산화적 손상과 관련 있을 것으로 확인되었다. 또한, 신장에서도 4-HNE 발현이 대조군에 비해 625 ppm 노출군에서 증가하여, 사이클로헥사논 노출군에서 조직병리학적 변화는 산화적 손상과 연관 있을 것으로 사료된다. - 시 사 점 랫드를 이용한 사이클론헥사논 흡입독성시험을 수행하여 간과 신장에서 독성영향을 확인하였다. 이러한 독성영향은 간과 신장 조직에서 산화적 손상과 관련이 있는 것으로 확인하였다. 또한, 독성 결과에서 성별에 따른 차이도 암수 간의 산화스트레스 발현 차이와 관련이 있는 것으로 확인하였다. 3. 연구 활용방안 - 제 언 사이클론헥사논 13 주 아만성 시험에서 간과 신장의 독성영향을 확인하였기 때문에, 향후 진행되는 발암성흡입독성 시험에서도 간과 신장에서 발암성이 의심된다. 따라서 발암성흡입독성 시험에서 병리조직검사 시 간과 신장에서 종양 발생을 면밀히 검토해야 될 필요가 있다. 또한, 사이클로헥사논에 자주 노출되는 근로자들에게 사업주들은 간과 신장 장애 가능성을 주의시킬 필요가 있다고 판단된다. - 활 용 ○ 사이클로헥사논의 유해성 평가자료 제공 ○ 사이클로헥사논 발암성시험의 농도 설정 기준제공 ○ 사이클로헥사논 독성기전에 대한 정보제공 4. 연락처 - 산업안전보건연구원 산업화학연구실 연구위원 이용훈
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