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연구 보고서
중장기적인 정책연구과제와 대안을 포괄적인 시각에서 이론적 · 실중적 분석을 통해 제시함으로써 연구원의 설립목표를 가장 잘 실행하고있는 보고서입니다.
반도체산업 화학물질 독성발현경로 수준별 DB구축 연구
- 연구책임자
- 임경택 외 2명
- 수 행 연 도
- 2020년
- 핵 심 단 어
- 주 요 내 용
- 1. 연구배경
○ 빅데이터를 활용한 사회이슈 해결, 반도체, 전자산업 관련 현안 해결 및 미래대응
○ 반도체공정 화학물질 만성·발암성 흡입독성시험 대상물질 선정 효율화에 기여
○ 사회적 이슈인 반도체, 전자산업 관련 화학물질(기존&신규) 노출에 대한 독성발현경로의 구축을 위한 각 수준별 시험자료 구축
2. 주요 연구내용
□ 연구결과
○ 선행연구 분석 및 세부 연구결과
1) 반도체 공정별 화학물질 자료검색 및 입력으로, 반도체산업 공정별 자료검색 입력 및 분석내용을 정리, AOP 검색 및 분석(동일 AO, 공정, 유해성)을 수행하였고, 기존 AOPs의 검색 및 확인(AOPwiki, AOP-KB) 및 검증으로, 반도체산업 화학물질의 AOP 분석에 사용한 사이트들을 정리하였으며,
2) 추진한 결과물의 정리를 Excel 파일에 하였으며, 정리 결과, 48종 화학물질에서 11개의 AOPs를 가짐을 알 수 있었으며, 벤젠(Benzene)의 노출로 인한 독성현상의 개략도는 있지만, 독성발현경로(AOP)는 아직 개발되어 있지 않았음
3) 반도체산업에서 발생한 업무상 질병에 대한 인정 사례와의 상관성에 대한 분석을 위해 위 참고문헌의 내용을 분석 고찰하였으며, 대표적인 인정 사례를 찾을 수 있었으며, AOP 추가 DB 검색으로 stressor AOP(sAOP) DB 내용의 입력을 수행하였으며, 103종의 화학물질이 AOPs를 갖으며, 26종은 사례증거(Case evidences)를 갖는다는 것을 알 수 있었음
4) AOP 분석 결과에 대한 엑셀 프로그램(.xlsx) 정리를 수행하였으며, 전체 320종의 화학물질은 42개 AOPs를 갖으며, 주요 190종 화학물질이 11개 AOPs에 해당함을 알 수 있었으며, ‘19년도 연구(In silico prediction) 결과물과의 비교를 통해,
- 변이원성(복귀돌연변이 by Derek & Sarah-Nexus, Danish, Vega, T.E.S.T.(EPA), OECD Toolbox)의 경우, (‘19년도 연구의) 모든 프로그램에서 양성으로 예측된 물질 8종 중 4종이 해당 AOPs가 있음과, 발암성(By Derek & Sarah-Nexus, Danish, Vega)의 경우, 모든 프로그램에서 양성으로 예측된 물질 11종 중 2종이 해당 AOPs가 있음을 알게 되었음
○ 1차 자문회의(‘20. 6. 17) 기술자문 및 이를 반영한 보완 추진
1) AOPwiki에 AOP가 구축되어 있는 화학물질에 Weight of evidence(증거의 가중치)를 주어 resorting → 190개 물질에 대해, CTD, pathway studio, sAOP 상에서 검색되는 data 및 참고문헌 내용을 분석하여 KE로 사용하도록 하였으며,
2) 이 resorting 190개 물질에 대해, CTD 및 pathway studio 상에서 검색되는 data 및 참고문헌 내용을 분석하여 유사성(예, 동일 species, target organ, pathway 등) 분류하고, KER 타당성 분석 → 참고문헌의 실험적 결과 수집 및 분석을 KE, KER에 대한 근거자료 수집하였음
3) 추가적으로 각 화학물질들에 대한 정보 및 독성 기준별 분류(Categorizing)하여 증거의 가중치(WoE) 근거자료들을 별도 정리하였음
○ 추가 AOP 검색 및 교차검증을 위한 방법으로서 AOP Exploratory Research Assistant(AOPERA) step 1∼4의 tools을 활용하여 부가적인 연구결과들을 얻을 수 있었음
○ AOP 체계화를 위한 추가정보의 검색(190종에 대한 사람 및 실험동물 관련 문헌 등 자료 조사)을 CTD, ATSDR, sAOP 등의 DB를 활용하여 수행하였으며, 이상의 결과물들을 종합하여, AOP 자료의 체계화를 이루고자 하였음
○ AOP 자료의 체계화
1) 190종 화학물질과 사람 및 실험동물에서의 혈액·조직병리, 병변, 기관, 개체의 질병과 연계하여 자료의 구축(40종) 및 고찰하였으며, 공통인자(공정별 시험자료, 바이오마커, AOPs, 질병 등) 선별 고찰
2) 반도체산업 화학물질 관련 특이 바이오마커의 제안으로, AOPs에서 mRNA 발현의 응용과 더불어 바이오마커로서의 활용 가능성을 검증하였고, 직업성 질환 특이 AOPs 분석 및 Key events relationship 제시와 AOPs 분석에 대한 Taxanomic 분류, 그리고 화학물질 발암성 추정도구서의 AOPs 분석 결과를 제시하였음
3) 반도체산업 화학물질 직업성 질환 특이 Biomarkers 비교탐색(190종 중 41종)_산안법 시행규칙 별표24 및 CTD 자료와의 교차검증(12개 biomarkers가 breast cancer 관련)
4) 반도체산업 화학물질(50종)로 인한 직업성 질환 특이 AOPs 분석 및 Key events relationship을 제시하였으며, 각 AOPs 분석에 대한 Taxanomic 분류를 찾을 수 있었음
○ 단일물질에 대한 AOP는 화학물질 관련 정보의 양과 질에 상당히 의존하며, 또한 동 AOP의 신뢰도가 높아야 이를 바탕으로 다른 화학물질의 AOP를 추론할 수 있는 feedback과 같은 양상을 보여, 마치 “뫼비우스의 띠”를 연상케 하였으나, 혼합물질의 AOP에서는 각 화학물질이 갖는 독성영향들의 관계성(KER) 및 종말점(AO)의 파악을 용이하게 하는 것으로 판단되었으며, 정보 및 독성 기준별 분류(Categorizing)를 통한 WoE 근거자료들을 별도 정리하였음
○ 2차 자문회의(‘20.10.23) 기술자문 및 이를 반영한 보완 추진
1) 발암관련 AOP 개발은 low dose, long-term exposure가 고려되어야 하므로 실제 연구사업 시작 시에는 가능한 단순한 AOP부터 시작하는 것이 권장되며, 본 연구에서는 발암관련으로 AOPwiki에서 검색되는 AOP_107과 AOP_200을 기본 틀로 하여 추가적인 정보인 Key events를 데이터베이스화하였음
2) 산업현장에서 사용되는 화학물질에 대한 정보를 기반으로 복합 AOP 개발과 노출 시나리오(복합노출)의 확보가 필요하며, 참고문헌(김수근 등, 2007)에서 도출한 반도체산업 화학물질 중 그 노출 시나리오(Exposure scenario; ES)를 구체적으로 보일 수 있는 화학물질들에 대한 노출 시나리오를 나타냈음
□ 시사점
○ 반도체산업 화학물질 직업성 질환 특이 바이오마커의 비교탐색(190종 중 41종)으로 산안법 시행규칙 별표24 및 CTD 자료와의 교차검증으로 12개 biomarkers가 breast cancer 관련임을 알 수 있었고,
○ 직업성 질환 발생에 특이적인 50종의 화학물질에 대한 AOP를 제시
○ 화학물질 발암성 추정도구로서의 AOP 응용을 위해 단일물질과 혼합물질에서의 응용가능성을 고찰하였으며, 반도체산업 화학물질에 의한 직업병 발생의 병리학적&안전관리적 예방(안)을 제시, 화학물질 예측독성평가 사업에 활용가능함
3. 연락처
- 연구책임자 : 산업안전보건연구원 산업화학연구실 병리검사부 임경택
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문의처
- 연구기획부
- 제유리
- 052-703-0814
